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白血病的诱导凋亡疗法 凋亡又名顺序化死亡，诱导凋亡疗法是消灭白血病细胞的一条新途径。根据细胞凋亡的途径和机制，可通过以下手段和方法，诱导白血病细胞凋亡： 一、激活死亡信号传导途径 １．抗ＣＤ９５（Ｆａｓ）单抗： Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤、成人Ｔ细胞白血病细胞及其他肿瘤上有Ｆａｓ／ＣＤ９５表达，因此，可用ＣＤ９５单抗诱导这些肿瘤细胞凋亡。但因正常Ｔ、Ｂ细胞和胸腺细胞上都有ＣＤ９５抗原表达，水平较高，动物实验可致严重毒性反应，其应用尚待研究。 ２．肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）：应用基因重组人ＴＮＦ治疗肿瘤已超过千余例，但疗效并不明显，毒副反应较重。将ＴＮＦ基因移入肿瘤（包括淋巴瘤），效果尚不肯定。高温（４２℃）可使人类白血病细胞ＴＮＦα ｍＲＮＡ表达及其蛋白的产生增高３０倍，但可否用于治疗白血病，有待研究。 ３．ＴＮＦ受体凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）： 这是近年来发现的与死亡途径有关的药物。ＴＲＡＩＬ可使耐药淋巴瘤对放疗的敏感性提高。体外研究发现，多柔比星可使一些白血病细胞对ＴＲＡＩＬ的敏感性恢复或提高。Ｏｌｓｓｏｎ报告，Ｂ慢淋细胞用放线菌素Ｄ处理后，对ＴＲＡＩＬ的敏感性可从原来的不敏感，转变为敏感而导致凋亡。最近，Ａｌｔａｃｃｉ等发现，维Ａ酸的作用除诱导分化外，也可使白血病细胞表达ＴＲＡＩＬ，引起细胞凋亡，尤其是原始细胞。 ４．激活ｃａｓｐａｓｅ：例如ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ能诱导慢淋细胞凋亡。在体外，维生素Ｋ２对多种急性粒细胞性白血病细胞（包括源自骨髓增生异常综合征的患者）有诱导凋亡作用。抗抑郁药丙咪嗪、氯米帕明可通过激活ｃａｓｐａｓｅ ３诱发ＨＬ－６０凋亡。韩国的Ｌｅｅ报告，一种人参皂甙ＩＨ－９０１２０－０－（β－Ｄ－葡吡喃糖）－２０－（Ｓ）－原人参二醇对ＨＬ－６０有诱导凋亡活性。 ５．下调Ｂｃｌ－２的药物：维生素Ｄ３类似物（ＫＨ １０６０）与９顺式维Ａ酸可使Ｂｃｌ－２表达下降，Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２比例增高，诱导ＨＬ－６０细胞凋亡。 二、激活线粒体、传统及其他传导途径 如增加ｃＡＭＰ的形成、抑制蛋白激酶Ｃ、提高ＲＯＳ的产生等。 三、化疗药物 许多化疗药物通过不同的机制，诱导肿瘤细胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、Ｖｐ１６可使白血病细胞对ＴＲＡＩＬ的敏感性提高。多柔比星还可激活ＪＮＫ１（Ｊｕｎ Ｎ末端激酶１），诱导凋亡，因ＪＮＫ可激活ｃａｓｐａｓｅ １。最近从长春花属分离的ｖｉｎｆｌｕｎｉｎ也有激活ＪＮＫ １的活性，还能激活ｃａｓｐａｓｅ ３及７。氧化砷和α干扰素合用，可能有助于治疗ＨＴＬＶ－１所致人类Ｔ细胞白血病和淋巴瘤。 有些治疗恶性血液病有效的药物，也伴诱导凋亡作用，如腺苷类似物ｐｅｎｔｏｓｔｉｎ、氟达拉滨及２－氯脱氧腺苷（２－ｃｄＡ）治疗慢性淋巴细胞增生性疾病很有效，可作用于线粒体，使细胞色素Ｃ及ＡＩＦ（凋亡诱导因子）释放，激活ｃａｓｐａｓｅ ３及９。ＣＤ２０单抗ｍａｂｒｔｈｅｒａ对ＣＤ２０Ｂ细胞淋巴瘤有效，通过ＡＤＣＣ抗体依赖细胞毒及补体系统起作用。近来的研究结果表明，ｍａｂｒｔｈｅｒａ也可作用于Ｂ淋巴细胞的线粒体，激活ｃａｓｐａｓｅ ３，诱导肿瘤细胞凋亡。 ＳＴＩ５７１甲磺酸伊马替尼是一种ＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对ＢＣＲ－ＡＢＬ阳性慢粒及急性白血病有很高的疗效。此药的另一作用是诱导白血病细胞凋亡。砷剂（氧化砷及硫化砷）都能使ＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白降解，抑制酪氨酸激酶的作用，诱导Ｋ５６２及慢粒细胞凋亡，可用于治疗慢性粒细胞白血病ＣＭＬ。 四、植物源药物 现已发现，许多植物成份在体外有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。据报道，云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖均能诱生ＴＮＦ。十全大补汤、小柴胡汤及其成分柴胡、当归、川芎、桂枝、茯苓都是良好的ＴＮＦ诱生剂，并能提高ＴＮＦ的活力，但临床效果有待证实。绿茶中的多聚酚、千金藤素、汉黄芩素、漆黄素、蓼黄的色胺酮、青蒿中的异泽兰黄素等有诱导白血病细胞凋亡的作用，但临床应用尚在研究中。 单用诱导凋亡疗法治疗白血病能奏效的范例是，氧化砷及硫化砷治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ），完全缓解率已达８０％～９０％，５年生存率超过７０％。在高浓度下（Ａｓ２Ｏ３ ０．５～２ μｍｏｌ／Ｌ），ＡＰＬ细胞发生典型的凋亡变化，另一有效的例子是砷剂治疗ＣＭＬ，缓解率可达７５％。砷剂治疗其它白血病是否有效，有待进一步研究。 |